帮助核苷治疗的慢乙肝患者更好地停药 | 研究速递

编者按：慢乙肝患者抗病毒治疗可显著改善疾病进展，而NA治疗易出现耐药和复发，需长期甚至终身服药。肝霖君曾系统分析慢乙肝患者NA治疗停药后复发风险和不良结局发生风险高，这些患者如何更好地停药已经成为慢乙肝研究领域的热点问题。

最新发表在CLINICALINFECTIOUSDISEASES（IF=8.736）的韩国研究显示，NA停药时HBsAg水平、巩固治疗时间和有无肝硬化是停药后复发的决定性因素，联合这些指标来指导停药则可降低NA停药后复发风险，可进一步优化完善指南的停药标准。

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研究方法

该研究回顾性分析488例NA治疗后停药的慢乙肝患者（262例HBeAg阳性和226例HBeAg阴性），所有患者NA治疗前HBVDNA≥20000IU/mL，90.8%的患者ALT升高（ALT>80IU/L）。评估这部分患者是否根据APASL、AASLD和EASL指南规范停药，调查NA停药后复发情况。

患者基线

纳入患者中男性占57.4%，停药时平均年龄为45.7岁，肝硬化占27.5%。53例患者进行了基因型分析，且均为基因C型。

所有患者平均治疗时间为33.6个月，停药时平均HBsAg和中位ALT水平分别为3.02logcopies/mL和22IU/L。40%的患者根据APASL指南停药。

研究结果

01NA治疗慢乙肝患者停药后复发率和失访率高

NA停药后中位随访73.3个月，分别有454、411、288和96例患者在1、2、5和10年有随访数据，而分别有15、26、61和74例患者在1、2、5和10年失去随访（超过1年无访）。

71.2%和50.7%的患者发生病毒学复发（VR）和临床复发（CR）。其中HBeAg阳性和HBeAg阴性患者的病毒学复发率无显著性差异(P=0.577)，HBeAg阳性患者的临床复发率显著高于HBeAg阴性(P=0.023)。

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其中1、2、5和10年的累积病毒学复发率分别为54.1%、65.0%、73.5%和76.1%（HBeAg阳性分别为55.5%、66.5%、74.8%和76.4%；HBeAg阴性分别为52.5%、63.3%、71.9%和76.0%）；1、2、5和10年临床复发率分别为33.2%、45.0%、54.7%和56.6%（HBeAg阳性分别为37.9%、49.2%、60.6%和62.3%；HBeAg阴性分别为27.9%、40.0%、48.0%和50.1%）。病毒学复发率和临床复发率在停药前2年呈现出陡峭的上升，此后又出现了平缓的上升。

02不规范停药的患者复发风险显著高于规范停药的患者

HBeAg阳性和阴性患者中，根据指南停药的患者病毒学复发率和临床复发率显著低于未按指南停药的患者（分别为P=0.005和P=0.018；P=0.010和P=0.016）。

03停药时HBsAg水平和巩固治疗是慢乙肝患者NA停药后复发的独立预测因素

HBeAg阳性慢乙肝患者中，停药时HBsAg水平和巩固治疗2年是HBeAg阳性患者病毒学复发的独立预测因素，巩固治疗2年是临床复发的独立预测因素。HBeAg阴性患者，只有HBsAg水平为病毒学复发和临床复发的独立预测因素。

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04若联合多指标指导慢乙肝患者NA停药，则2年复发风险可降低至15%-50%

HBsAg与所有患者NA停药后复发显著相关。其中288例患者的时间相关ROC分析显示，HBeAg阳性患者中，HBsAg预测病毒学复发的最佳临界值为562.3IU/mL（敏感度为87.8%，特异性为43.1%)，HBeAg阴性患者为794.3IU/mL（敏感度66.6%，特异性62.6%)。

按指南停药的HBeAg阳性患者的2年病毒学复发率为56%；同时符合指南停药和HBsAg<560IU/mL的患者的2年病毒学复发率降至25%；同时符合HBsAg<560IU/mL与巩固治疗2年的患者的2年病毒学复发率降至16.7%。

按指南停药的HBeAg阴性患者的2年病毒学复发率为54.9%；同时符合指南停药和HBsAg<800IU/mL的2年病毒学复发率降低至43.3%；同时符合指南停药和HBsAg<800IU/mL和无肝硬化的患者的2年病毒学复发率降低至35.2%。

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对于HBeAg阳性患者或HBsAg≥800IU/mL的HBeAg阴性患者，是否有肝硬化不会影响其2年病毒学复发风险（P值均>0.05）。

HBsAg<800IU/mL的HBeAg阴性肝硬化患者的2年病毒学复发率显著高于非肝硬化患者(P=0.026)，肝硬化是这部分患者2年病毒学复发的唯一危险预测因素。

肝霖君有话说

我国核苷经治患者群体较大，患者都期望能安全停药，中国2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》指出对于HBeAg阳性慢乙肝患者NA治疗后，为减少复发需延长疗程，而对于HBeAg阴性慢乙肝患者NA治疗后建议HBsAg消失且HBVDNA检测不到后停药随访。然而NA治疗的慢乙肝患者HBsAg清除率极低且复发风险极高，因此很多专家并不建议NA治疗后停药，认为应该长期服用。但NA停药的诉求仍然强烈，因此也成为了慢乙肝研究的热点问题。

该研究证实了NA停药后HBsAg水平较低和巩固治疗可降低慢乙肝患者复发风险，然而联合多项指标指导停药的慢乙肝患者复发风险虽然降低但仍很高，且以往研究证实HBsAg清除后持久性佳，复发风险低。因此NA治疗的慢乙肝患者获得HBsAg清除可能是最安全的停药策略。

参考文献：

SongDS,JangJW,YooSH,etal.Improvingthepredictionofrelapseafternucleos(t)ideanaloguediscontinuationinpatientswithchronichepatitisB[J].ClinInfectDis,2021.

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